Подагра: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки

Подагра — наиболее частое заболевание суставов, сопровождающееся эпизодами воспалительного артрита, для нее характерно поражение одного сустава, причем I плюснефаланговый сустав поражается в более 70% случаев. Заболевание известно в течение нескольких столетий, поражает около 1% популяции развитых стран и становится все более распространенным вследствие повышения частоты ожирения и других компонентов метаболического синдрома. Распространенность повышается с возрастом и составляет около 4% и более среди лиц в возрасте 65 лет. Мужчины заболевают в 2-3 раза чаще женщин. Подагра — уникальное заболевание, поскольку она обусловлена физико-химическими свойствами мочевой кислоты, т.е. кристаллизацией МК при концентрации выше 0,42 ммоль/л в крови и синовиальной жидкости.

Причины подагры

Типичные факторы риска развития подагры

• Возраст
• Мужской пол
• Раса (темнокожие > белокожих)
• Острое заболевание с обезвоживанием
• Повышенная концентрация МК
• Избыточная масса тела или ожирение
• Диета: высококалорийная и богатая пуринами
• Алкоголь
• Пролиферативные поражения: псориаз, гемолиз, травма/ожоги, миелопролиферативная болезнь
• Лекарственные препараты: чаще всего диуретики
• Начало лечения, понижающего концентрацию МК

Особенно важны факторы питания, но часто о них забывают. Влияние овощей, богатых пуринами, на содержание МК выражено не так значительно, как влияние мясных продуктов.

Симптомы и признаки подагры

Типичный приступ подагры начинается чаще ранним утром и поражает I палец стопы (podagra), голеностопный сустав, суставы пальцев, локтевой или реже коленный суставы. Распределение поражаемых суставов связано с температурой в суставе, поскольку отложение МК более вероятно в «холодных» суставах.

Присутствие разнообразных нуклеотидов в суставной полости (включая коллаген, хондроитина сульфат и протеогликаны) может запустить процесс кристаллизации МК. Именно поэтому подагра, вероятнее всего, будет развиваться в суставах, которые уже поражены, например, OA. Обычно появляется выраженная боль, пораженный сустав опухает, краснеет и становится напряженным.

Диагностика подагры

Дифференциальная диагностика включает септический артрит, псевдоподагру и реактивный артрит. Острый приступ обычно разрешается в течение 7-10 сут, даже без специфического лечения. Однако рецидивы возникают, по крайней мере, в 80% случаев в течение 3 лет. Тофус — отложение кристаллов МК в мягких тканях, не вызывает воспалительную реакцию, сравнимую с таковой в суставах. Тофусы обычно локализуются в области ушных раковин, кистях, стопах или около локтевых суставов.

«Золотым стандартом» считают обнаружение кристаллов МК в пунктате содержимого полости сустава в сочетании с повышенным содержанием МК в крови. На практике пункцию полости сустава часто не проводят. Содержание МК в крови может повыситься во время острого приступа подагры, но у 1/3 пациентов с острой подагрой концентрация МК в крови остается в пределах нормы. Количество лейкоцитов может быть умеренно повышено, в то время как значительное повышение может свидетельствовать о септическом артрите. Если КАК в пределах нормы, миелопролиферативное заболевание маловероятно. У пациентов с хронической гиперурикемией может быть нарушена функция почек, и ее необходимо исследовать во всех случаях. Может быть информативным определение концентрации уратов в моче, поскольку гиперурикозурия будет препятствовать применению урикозурических препаратов. У пациентов с повышенной концентрацией МК часто встречаются гипергликемия и дислипидемия. Для таких пациентов иногда характерен гипотиреоз, он может ускорить течение подагры. Рентгенологические снимки пораженного сустава обычно демонстрируют лишь отек околосуставных мягких тканей, но могут показать эрозии вокруг сустава у пациентов с хронической подагрой.

Лечение подагры

Лечение острого приступа подагры обычно эффективно. Консервативные меры включают покой, приподнятое положение пораженного сустава и его охлаждение. Важно убедиться в том, что обезболивание у пациента адекватное. Широко используют НПВС, и это может быть единственным необходимым лечением. В течение многих лет использовали колхицин, но его следует рассматривать как препарат второй линии. Он действует путем снижения фагоцитоза кристаллов МК нейтрофилами и, следовательно, ограничивает воспалительную реакцию. Препарат обладает узким терапевтическим «окном», а токсические эффекты включают диарею, тошноту и рвоту. Часто достаточна доза 0,5 мг 3 раза в сутки. У некоторых пациентов сначала можно назначить нагрузочную дозу 1 мг. Можно назначать препарат до 6 мг/сут, хотя побочные эффекты при этой дозе встречаются очень часто. Препарат можно вводить внутривенно, но существует высокий риск развития токсических эффектов. Терапия третьей линии представлена глюкокортикоидами, назначаемыми системно или местно с помощью внутрисуставного введения. В последнем случае чаще всего используют метилпреднизолон или триамцинолон. Системные глюкокортикоиды могут быть особенно эффективны при поражении нескольких суставов. Можно применить метилпреднизолон однократно в дозе 80-120 мг или курс преднизолона, начиная с 30-60 мг/сут. Во время острого приступа не следует использовать препараты, снижающие концентрацию МК.

Пациенту необходимо дать рекомендации по соответствующему питанию и при избыточной массе тела посоветовать похудеть. Два основных подхода к фармакологической терапии заключаются в снижении продукции МК путем ингибирования ксантиноксидазы и повышении выведения МК с помощью урикозурических средств. Третий подход, в настоящее время малодоступный, — использование препаратов уриказы (бактериальной или грибковой) для повышения распада МК in vivo. У людей отсутствует фермент уриказа, разрушающий МК.

Основой лекарственной терапии в течение последних 50 лет служит ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол, который сам относится к производным пурина. В целом его следует оставить для пациентов, которые имеют 2 приступа в год или более. Если концентрация МК не очень высокая, у пациентов с бессимптомной гиперурикемией нет оснований для применения лекарственной терапии. Препарат хорошо переносится, но до 2% пациентов могут испытывать побочные реакции. Они варьируют от легкой крапивницы и зуда до выраженной гиперчувствительности. Последняя приводит к тяжелым (нередко язвенным) поражениям кожи, лихорадке, нейтрофилии и часто к поражению почек. К другим редким побочным эффектам относят лейкопению, тромбоцитопению, периферическую нейропатию и синдром Джулиана-Барре. В исследованиях лишь 20% пациентов, леченных аллопуринолом, достигли целевого значения МК в сыворотке крови (0,36 ммоль/л). Существует несколько возможных взаимодействий с лекарственными препаратами. Аллопуринол подавляет распад пуриновых препаратов азатиоприна и меркаптопурина и повышает риск развития токсического действия этих препаратов на костный мозг. Аллопуринол может повысить концентрации циркулирующего теофиллина и значение международного нормализованного отношения (MHO) у пациентов, получающих варфарин. Дозу аллопуринола следует поддерживать на уровне 300 мг/сут или менее, а у пациентов с почечной недостаточностью ее следует уменьшить.

Аллопуринол представляет собой пролекарство активного метаболита оксипуринола, и многие лаборатории могут определять содержание оксипуринола для оценки достаточности дозировки или титрования более низкой дозы у лиц с почечной недостаточностью.

Большинство ревматологов соглашаются с результатами анализа результативности затрат, показывающих, что прием аллопуринола следует начинать при наличии более двух приступов в год. После острого приступа может быть эффективным профилактическое лечение НПВС в низких дозах (например, индометацин или диклофенак) или колхицином. Их прием продолжают в период коррекции дозы аллопуринола и в течение 3 мес после этого. Через 1 мес после профилактического лечения и стихания процесса в суставах к колхицину/НПВС начинают добавлять аллопуринол. Через 1 мес оценивают концентрацию МК в крови, и если она превышает 0,36 ммоль/л, дозу аллопуринола увеличивают до 200 мг/сут на фоне продолжения приема колхицина/НПВС. Эту схему лечения оставляют на 1 мес, пока концентрация МК в крови не будет ниже 0,36 ммоль/л или доза аллопуринола не составит 400 мг/сут. Пациентам строго объясняют, что в случае развития острого приступа подагры им нельзя прекращать прием аллопуринола или изменять его дозу, в таких случаях надо пересмотреть тактику ведения с помощью НПВС или колхицина и обратиться за медицинской помощью. Если целью лечения служит растворение тофуса, концентрацию МК в крови необходимо снизить до нижней границы нормы. Настоящие рекомендации относятся к длительному лечению.

Для пациентов, которые или не отвечают на аллопуринол, или не переносят его, возможности лечения очень ограничены. В настоящее время методом второй линии стало применение урикозурических средств. Для того чтобы урикозурические средства оказывали свое действие, необходимы близкое к нормальному функциональное состояние почек, достаточное количество мочи и приемлемый рН для предотвращения формирования конкрементов с МК. Эти средства противопоказаны пациентам с конкрементами в почках или с выведением МК с мочой в больших концентрациях. Урикозурические средства не будут работать при сопутствующем применении салицилатов. Пробенецид и сульфинпиразон — устаревшие препараты, но они до сих пор доступны. Более сильный урикозурический препарат бензбромарон не прошел лицензирование в большинстве стран вследствие гепатотоксического действия, но может быть использован у вышеупомянутого пациента в некоторых странах. Необходимо назначить лозартан, если у пациента имеется артериальная гипертензия, и фенофибрат при дислипидемии. Оба эти препарата обладают урикозурическим действием, так же как и НПВС азапропазон. Пациентам с частыми приступами или по типу «рикошета» можно назначить низкие дозы колхицина для профилактики рецидивов.

Результаты последних исследований

Беккер (Becker) и соавт. изучили 762 пациента с подагрой и гиперурикемией, рандомизировав их на группы получающих аллопуринол или фебуксостат. В последних двух группах 53 и 62% соответственно достигли первичной конечной точки — концентрации МК в сыворотке крови 0,36 ммоль/л. В течение 52 нед исследования различий в частоте обострения подагры не было. Исследователи также показали уменьшение подагрических тофусов.

Мартинон (Martinon) и соавт. пролили свет на молекулярную основу сильной воспалительной реакции как следствия отложения кристаллов МК в суставах. Активация воспалительных каскадов клеток фагоцитоза вовлекает образование единицы, называемой «инфламмасома». Она образуется при активации клеток и объединении некоторого числа белков NALP-семейства [пуриновые домен-содержащие белки, имеющие структурную гомологию с NODs (нуклеотид-связывающие белки и доменовые белки олигомеризации)] со связывающим белком ASC (апоптоз-ассоциированный белок) и ферментом каспазой-1. В данном исследовании кристаллы МК активировали NALP3-содержащие инфламмасомы. Колхицин, действующий прямо на формирование инфламмасомы, снизил активацию провоспалительного цитокина ИЛ-1(3.

У большинства пациентов с подагрой нет единственной основной причины возникновения заболевания. Положительный семейный анамнез может лежать в основе метаболических нарушений. Спленомегалия может свидетельствовать об основном миелопролиферативном заболевании. Чаще выявляют сопутствующие заболевания, чем основные причины. К ним относят почечную недостаточность, ожирение, артериальную гипертензию и метаболический синдром. Тактика ведения при остром приступе заключается в гидратации и обезболивании, часто с добавлением колхицина. В планировании длительного лечения тщательное внимание следует уделить факторам образа жизни. Аллопуринол служит препаратом первого выбора для снижения концентрации МК, но его нужно избирательно назначать пациентам с гиперурикемией или приступом подагры.