Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

В этой первой публикации из серии «Мой выбор» обобщены современные данные по диагностике и лечению фолликулярной лимфомы и предложен алгоритм диагностических и лечебных мероприятий. Это позволит гематологу индивидуализировать лечение больных как при первичном обращении, так и при рецидивах заболевания. Рассмотрены вопросы определения опухолевой нагрузки, трансформации болезни, кратко представлены различные варианты фолликулярной лимфомы .

Follicular lymphoma: current trends and my choice

In this first publication of My Choice series, the recent data on diagnosis and management of follicular lymphoma are summarized, and an algorithm for diagnostic and therapeutic measures is proposed. This should help a hematologist to individualize management of both primary and recurrent cases. The issues of tumor burden evaluation and disease transformation are discussed, and various types of follicular lymphoma are briefly reviewed.

Текст научной работы на тему «Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор»

OI II/ Ґ—N МОЙ ВЫБОР

Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор

фолликулярная лимфома, лечение.

Follicular lymphoma: current trends and my choice

G.S. Tumyan ABSTRACT

Keywords: follicular lymphoma, management.

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, RAMS, Moscow

Контакты: gaytum@mail.ru Принято в печать: 21 января 2013 г.

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — злокачественная В-клеточная опухоль, которая, несмотря на относительно благоприятное течение, считается неизлечимой при использовании стандартных режимов терапии. К настоящему времени имеется большое число научных публикаций по этой проблеме, в которых представлены данные, порой противоречащие друг другу. Это вызывает понятное напряжение у специалистов, которым необходимо составить, как «пазл», цельную картину болезни из отдельных, иногда разрозненных научных данных, сопоставить их с современными рекомендательными системами, а также собственным клиническим опытом. Все это позволит принять верное решение по выбору оптимальной лечебной тактики для каждого конкретного больного ФЛ. Выбор программы лечения при ФЛ — это всегда «Ваш выбор», который, тем не менее, должен основываться на научной доказательной базе, личном опыте с обязательным учетом предпочтений больного. В этой первой публикации из серии «Мой выбор» предлагается

обобщить современные данные по диагностике и лечению ФЛ и предложить алгоритм диагностических и лечебных мероприятий, который позволил бы гематологу сделать свой выбор.

ДИАГНОСТИКА ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМЫ

ФЛ чаще всего подтверждается иммуногистохимическим исследованием материала биопсии лимфатического узла. Пункция или тонкоигольная биопсия не являются достаточными для полноценной верификации диагноза. В ряде случаев болезнь проявляется экстранодальными поражениями, в т. ч. с вовлечением костного мозга и лейкемическим составом крови. В этих ситуациях помимо иммуноморфологического исследования опухолевой ткани желательно цитогенетическое подтверждение ФЛ. Очень важным представляется диалог между клиницистом и патологом, когда обе стороны в интересах больного в некоторой степени контролируют друг друга. В связи с этим предлагаю вам основополагающие положения, которые должны быть отражены в

ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

морфологическом описании опухоли и иммунофенотипическом заключении, без которых достоверность диагноза фолликулярной лимфомы должна вызывать сомнение у клинициста.

При ФЛ на морфологическом уровне определяется утрата нормальной гистоархитектоники лимфоузла. Опухолевые клетки малого и среднего размера с расщепленными ядрами (центроциты) и крупные клетки с нерасщепленными ядрами (центробласты) сохраняют способность к формированию фолликулоподобных структур. Соотношение этих клеток определяет цитологический тип (grade) опухоли. В клинической практике разделение на 1 и 2 типы не имеет значения, поскольку никак не влияет на выбор терапии или прогноз заболевания (достаточно обозначения ФЛ 1—2 типа). Несколько иное отношение к более редкому (15—20 %) 3 цитологическому типу, который, в свою очередь, подразделяется на ЗА (присутствуют центроциты) и 3B (фолликулы представлены центробластами или иммунобластами). Последний подвариант может рассматриваться как диффузная В-крупноклеточная лимфома (рис. 1). В заключении патолога клиницист должен получить информацию о характере роста опухоли: нодулярный, нодулярно-диффузный и преимущественно диффузный (рис. 2). В классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. [ 1 ] отдельно обозначена «диффузная фолликулярная лимфома». Этот редкий феномен наблюдается обычно при анализе маленького фрагмента опухолевой ткани и подтверждается только в случаях, когда поля диффузного роста представлены центроцитами с типичным иммуно-

фенотипом ФЛ и классической транслокацией t( 14; 18) (q32;q21).

В 80—90 % случаев ФЛ определяется специфическая транслокация t(14;18)(q32;q21) и, как следствие, гиперэкспрессия антиапоптотического белка BCL2 (рис. 3). В результате этой транслокации происходит образование химерного гена за счет слияния участка протоонкогена BCL2, картированного на хромосоме 18, с регуляторными участками генов, кодирующих синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) на хромосоме 14. Это цитогенетическое нарушение происходит на ранних костномозговых этапах В-клеточной дифференцировки. Примерно у 50—70 % здоровых людей определяется данная транслокация в небольшой пропорции циркулирующих В-клеток, что, однако, не приводит к развитию ФЛ. Циркулирующие В-лимфоциты с хромосомной аномалией затем заселяют лимфоидные фолликулы и уже в процессе анти-гензависимой дифференцировки получают несомненные преимущества для выживания, что способствует приобретению ими дополнительных генетических аберраций. Только у 5 % больных ФЛ транслокация t(14;18) бывает единственным цитогенетическим нарушением. В среднем у больных определяется 4—6 различных хромосомных аберраций. Необходимо помнить, что экспрессия опухолевыми клетками белка BCL2 не считается достаточной для подтверждения диагноза (этот маркер определяется и при других В-клеточных лимфомах), а отсутствие его не исключает ФЛ (обычно в этих случаях мутации гена BCL2 элиминируют эпитоп, который выявляется наиболее часто используемыми моноклональными антителами).

Рис. 1. Цитологические типы (grade) фолликулярной лимфомы выделяются с учетом абсолютного числа центробластов в опухолевых фолликулах в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа. Окраска гематоксилином и эозином:

1-2 тип — до 15 центробластов, х63; 3A тип — центроциты присутствуют, х20; 3B тип — сплошные поля центробластов, х40

Рис. 2. Характер роста фолликулярной лимфомы. Окраска гематоксилином и эозином:

1 — нодулярный (> 75 % площади лимфоузла), х5; 2 — нодулярный и диффузный (25-75 %), х20; 3 — преимущественно диффузный (< 25 %), х10

II 1 II к г з II 4 III

!1 « III и а« ? а * Ы 1о 11 Ml 12

II 13 И- II U 15 *• !« *« 17 чи IB

И и it і 2о 21 It 22 in XT

Рис. 3. Основное онкогенное событие при фолликулярной лимфоме — транслокация t(14;18)(q32;q21): двухцветная FISH (интерфазный метод) и стандартный цитогенетический анализ (окраска на G-полосы)

Рис. 4. Иммунофенотип фолликулярной лимфомы: CD20+, CD10+, BCL2+. Иммуноферментное окрашивание

Опухолевые клетки при ФЛ обычно экспрессируют поверхностные иммуноглобулины (IgM+/—, IgD, IgG) и В-линейные антигены (CD19+, CD20+, CD22 + , CD79a+). Существует определенный набор маркеров (сигнальные маркеры), экспрессия которых в комбинации другом с другом строго специфична именно для фолликулярного варианта лимфомы: CD10+/—, BCL2 + , BCL6+/—, CD5-, циклин D1-, CD23+ (рис. 4). Каркас опухолевых фолликулов обеспечивают фолликулярные дендритные клетки CD21+ и CD23+. Пролиферативный индекс (Ki-67) при ФЛ часто коррелирует с клеточным составом опухоли: при ФЛ I—II цитологического типа Ki-67 обычно менее 20 %, при III типе — пролиферативная фракция составляет более 20 %.

Важное прогностическое значение при ФЛ имеет взаимодействие между опухолевыми клетками и реактивным микроокружением, представленным Т-лимфо-цитами, антигенпрезентирующими клетками и макрофагами. Иммунокомпетентные клетки обеспечивают привилегии в выживании опухолевых В-лимфоцитов, которые продолжают накапливать генетические поломки, что ухудшает долгосрочный прогноз у больных и способствует трансформации ФЛ. Со своей стороны, опухолевые В-клетки изменяют экспрессию генов реактивных Т-лимфоцитов, нарушая правильное функционирование иммунных синапсов (immune synapse — это структурированная зона контакта между клетками, обеспечивающими осуществление той или иной формы иммунного распознавания и связанной с ним передачи сигналов, оптимизирующих начальные этапы иммунных

реакций). Однако к настоящему времени нет четких суррогатных иммуногистохимических маркеров, c помощью которых можно было бы моделировать профиль экспрессии генов клеток реактивного микроокружения, а значит, эти данные не могут быть использованы в рутинной практике и к настоящему времени представляют скорее научный, чем практический интерес.

Выводы и мой выбор

Комплекс важных морфологических и иммуногистохимических параметров, обозначенных выше, позволяет установить диагноз фолликулярной лимфомы. Цитогенетическое исследование в стандартной ситуации можно не выполнять. Подробное микроскопическое описание позволяет клиницисту составить некий «портрет опухоли» на момент диагностики. Имеют значение следующие неблагоприятные факторы: доминирование центробластов (III цитологический тип), обширные поля диффузного роста, индекс пролиферации более 20 %. Наличие или сочетание этих факторов расширяют арсенал отрицательных параметров опухоли, которые в итоге существенно влияют на выбор лечения при ФЛ. Условно их можно обозначить как прогностически неблагоприятные характеристики опухоли.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОПУХОЛЕВОЙ НАГРУЗКИ

Следующий этап после установления диагноза — обследование больного с целью определить распространенность заболевания. Обычно выполняется компьютерная

томография шеи, органов грудной клетки и брюшной полости. Проводится цитологическое и гистологическое исследования костного мозга. Очень важен тщательный сбор анамнеза с обсуждением сопутствующих заболеваний и жалоб больного. Помимо известных симптомов интоксикации (повышение температуры тела выше 38 °С без признаков инфекции, проливные ночные поты, похудение более чем на 10 % от исходной массы тела) следует обратить внимание на следующие жалобы: неприятные ощущения и боль в брюшной полости, резкая слабость, частые простудные и вирусные заболевания. Обычно присутствие любых из обозначенных выше клинических симптомов ассоциируется с высокой опухолевой нагрузкой, определение которой представляется наиболее важным фактором, влияющим на выбор терапии при ФЛ. Другой вопрос: каковы критерии оценки опухолевой нагрузки?

Стадия не является определяющей при ФЛ. Например, тактические подходы и прогноз заболевания при II стадии с двусторонним поражением шейных лимфоузлов и II стадии с массивными опухолевыми конгломератами в брюшной полости принципиально отличаются. Был разработан [2] международный прогностический индекс ФЛ (FLIPI), представляющий собой сочетание неблагоприятных факторов, которые позволяют отнести больного к одной из трех групп риска долгосрочной выживаемости: низкая (0—1 фактор), промежуточная (2 фактора) и высокая (3 — 5 факторов). Однако, если ориентироваться на FLIPI, то больной в возрасте старше 60 лет (один фактор) с III стадией заболевания (второй фактор) и поражением лимфоузлов в более 4 вовлеченных зонах (третий фактор) размером до 2 см будет включен в группу высокого риска. В то же время, если у данного больного отсутствуют клинические симптомы, то вполне можно оставить его под наблюдением без противоопухолевого лечения. Таким образом, FLIPI не является определяющим, когда решается вопрос о выборе лечебной тактики, хотя эта модель не потеряла свою прогностическую значимость и продолжает использоваться для идентификации различных групп больных в клинических исследованиях. Вскоре возникла необходимость пересмотра FLIPI по нескольким причинам. Предыдущая прогностическая модель разрабатывалась до эры применения ритуксимаба, конечной целью при этом рассматривалась общая выживаемость (ОВ) больных, что при индолентной лимфоме является в некоторой степени независимым от лечения фактором. Кроме того, не были учтены важные прогностические факторы, указывающие на общую опухолевую нагрузку, такие как 32-микроглобулин, конгломераты узлов более 6 см и поражение костного мозга. Новый международный прогностический индекс ФЛ (FLIPI2) был протестирован у 832 больных (табл. 1). Было показано, что 3-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 91, 69 и 51 % в группе больных с низким, промежуточным и высоким риском соответственно [3].

Для определения объема опухоли (опухолевой нагрузки) и показаний к началу лечения наиболее полезными представляются критерии французской группы по изучению ФЛ (Groupe d’Etudedes Lymphomes Fol-liculaire — GELF) и Британской национальной группы по исследованию лимфом (British National Lymphoma Investigators — BNLI) [4, 5].

Таблица 1. Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы FLIPI и FLIPI 2 (Follicular Lymphoma International Prognostic Index)

Возраст > 60 лет

Гемоглобин < 120 г/л

Число вовлеченных зон > 4 зон

Возраст > 60 лет

Костный мозг Поражение

Гемоглобин < 120 г/л

/32-микроглобулин Выше нормы

Вовлеченный узел > 6 см

* Группы риска согласно FLIPI: низкий (0-1 фактор), промежуточный (2 фактора), высокий (3-5 факторов).

** Группы риска согласно FLIPI 2: низкий (0 факторов), промежуточный (1-2 фактора), высокий (3-5 факторов).

Если обобщить эти данные, то опухолевая нагрузка считается низкой при отсутствии следующих 4 групп признаков:

1) признаки, связанные с опухолью — лимфатические узлы или опухолевые массы > 7см, лимфатические узлы > 3 см в 3 различных зонах, симптомы сдавления органов, плеврит, асцит, спленомегалия, поражение печени,почек,костей.

2) признаки биологические — повышение уровня сывороточного ЛДГ и/или 2-микроглобулина, цитопении, связанные с выраженной инфильтрацией костного мозга (Hb<10 г/дл, лейкоцитов < 3 X 109/л, тромбоцитов < 100 X 109/л).

3) признаки, характеризующие состояние больного — симптомы интоксикации (лихорадка, потливость, потеря веса), соматический статус по ECOG > 2.

4) признаки, отражающие течение болезни — генерализованное прогрессирование заболевания за последние 3 месяца.

Выводы и мой выбор

После завершения полного обследования предлагается условно определить опухолевую нагрузку у больного согласно представленным критериям. Решение о дальнейшей тактике лечения принимается в соответствии с алгоритмом (рис. 5), который должен всегда корректироваться с возрастом, соматическим статусом, предпочтениями пациента и неблагоприятными характеристиками опухоли.

ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ФЛ С НИЗКОЙ ОПУХОЛЕВОЙ НАГРУЗКОЙ

Для больных с низкой опухолевой нагрузкой без клинических проявлений болезни существует несколько лечебных подходов: наблюдение, монотерапия ритуксимабом,

лучевая терапия при локальных стадиях. У этой категории больных симптомы интоксикации присутствуют крайне редко. Однако, если они все же имеются, то помимо монотерапии ритуксимабом, больным может быть предложена иммунохимиотерапия. Ниже представлена

Рис. 5. Алгоритм лечения больных фолликулярной лимфомой R — ритуксимаб; ЛТ — лучевая терапия; ХТ — химиотерапия.

основная доказательная база перечисленных тактических подходов для больных ФЛ с низкой опухолевой нагрузкой.

Тактика «наблюдай и жди» базируется на тезисе, что отсроченное лечение не влияет на срок жизни больных, а немедленное его начало не улучшает показатели ОВ. Этот тезис был сформулирован до 2000 г., когда еще не было лечебных средств, принципиально меняющих естественное течение ФЛ. Целью врача было постараться по возможности дольше обеспечить больному хорошее качество жизни, не подвергая его риску непосредственных и поздних осложнений химиотерапии. В литературе представлены материалы по крайней мере 3 крупных клини -ческих исследований, в которых не выявлено различий в сроке жизни больных с распространенными стадиями и бессимптомным течением ФЛ: пациенты были рандомизированы в группу наблюдения или противоопухолевой терапии [4—7]. Перед принятием решения о выборе выжидательной тактики в каждом конкретном случае предлагается взвесить аргументы «за» и «против». За тактику «наблюдай и жди» говорит следующий факт: у 30—40 % больных длительность отсрочки лечения может составить 3 года и более. Для пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, когда можно избежать осложнений и побочных эффектов противоопухолевой терапии, выбор этой тактики представляется вполне оправданным. Однако необходимо учитывать психологическое состояние пациента и его отношение к ситуации. И тогда начинают доминировать аргументы «против»: необходимость более тщательного мониторирования с частыми посещениями клиники, постоянное «ожидание» прогрессирования заболевания, возможный риск трансформации опухоли в более агрессивную лимфому. В условиях существования новых лечебных средств, которые могут реально, без дополнительной токсичности, на долгие годы избавить от болезни, аргументы против тактики «наблюдай и жди» в большинстве случаев перевешивают.

Лучевая терапия — высокоэффективный метод лечения больных с небольшой опухолевой нагрузкой и локальными стадиями заболевания. Этот вывод основывается на данных американских авторов, которые обобщили результаты лечения 6568 больных с I—II стадией

ФЛ. Целью исследования была оценка эффективности лучевой терапии в первой линии [8]. Оказалось, что 10- и 20-летняя ОВ составила 62 и 35 % в группе больных, получавших лучевую терапию, против 48 и 23 % в группе без облучения (р < 0,0001). Однако, если обобщить мировой опыт, только 20—30 % больных с локальными стадиями получают лучевую терапию. Было предпринято несколько попыток комбинировать лучевую терапию с другими методами. Оказалось, что добавление химиотерапии к облучению не улучшает показателей выживаемости больных за счет высокой частоты поздних осложнений [9]. Более того, согласно материалам Стэнфордского университета [10], отдаленные результаты комбинированного лечения вполне сопоставимы не только с данными больных, получавших лучевую терапию, но и с группой пациентов, которые только наблюдались.

Итальянские ученые предлагают больным с I —II стадией ФЛ 4 еженедельных введения ритуксимаба с последующей лучевой терапией [11]. Согласно их данным, частота полных ремиссий составляет 98 %; при медиане наблюдения более 6 лет ВБП была 69 %. Авторы заключают, что такая тактика лечения больных с локальными стадиями ФЛ является нетоксичной и превосходящей по эффективности использование только лучевой терапии. Кроме того, она не уступает по эффективности иммунохимиотерапии, хотя этот вывод требует тестирования в рамках рандомизированного исследования. Возможно, эта тактика будет иметь преимущества у больных с локальными стадиями, но с некоторыми клиническими признаками болезни.

Рассмотрим аргументы «за» и «против». За лучевую терапию говорит высокая радиочувствительность опухоли, практически полное отсутствие рецидивов в зоне облучения и побочных эффектов (оптимальна суммарная очаговая доза 24 Гр). Аргументы «против»: возможность диссеминации опухоли в процессе облучения или вскоре после его окончания, сложность исключения скрытых очагов поражения и циркуляции опухолевых клеток в крови, наличие современных высокоэффективных лекарственных средств. И вновь аргументы «против» перевешивают.

Рис. 6. Дизайн международного рандомизированного клинического исследования «Ритуксимаб против тактики «наблюдай и жди» у больных с II-IV стадией фолликулярной лимфомы без клинических проявлений и больших опухолевых масс (bulky)» [12]

Монотерапия ритуксимабом. В 2010 г. были опубликованы очень важные результаты анализа британской группы по изучению лимфом [12]. Всего в исследование было включено 463 больных ФЛ, которые были рандомизированы на три группы: наблюдение, 4 введения ритуксимаба (короткий курс), 4 введения с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом в течение 2 лет (пролонгированный курс) (рис. 6). Медиана времени до начала противоопухолевого лечения в группе наблюдения составила 33 мес. 3-летняя ВБП составила 33, 60 и 81 % соответственно (р < 0,0001). Еще два важных вывода вытекают из этого исследования. Первый — это прогностическая ценность определения объема опухоли (опухолевой нагрузки). Несмотря на то что 79 % больных имели III—IV стадию заболевания и 24 % входили в группу высокого риска по FLIPI, все они, согласно критериям GELF, имели низкую опухолевую нагрузку, что позволило рекомендовать щадящие режимы лечения или даже наблюдение. Второй вывод — эффективность короткого курса ритуксимаба была вполне сопоставима с длительным введением препарата. Несмотря на то, что различий в ОВ в данном исследовании получено не было, эта была первая серьезная попытка пересмотреть тактику «наблюдай и жди» в эпоху применения ритуксимаба и задуматься над оптимальным режимом введения препарата.

Монотерапия ритуксимабом изучалась в 2 крупных рандомизированных исследованиях: SAAK 35/98 [13] и RESORT [14]. В первом исследовании сравнивались результаты короткого курса ритуксимаба и пролонгированного введения препарата в виде 4 инфузий каждые 2 мес. (всего 8 введений) (рис. 7). В группе первичных больных, которые продолжили лечение ритуксимабом,

примерно половина (45 %) оставалась без признаков прогрессирования к 8 годам наблюдения. Это очень важный вывод, поскольку лечение в течение 9 мес. позволяет отсрочить начало химиотерапии на долгие годы у большого числа больных с низкой опухолевой нагрузкой. Авторы предполагают, что кроме непосредственного влияния на опухолевые клетки пролонгированное применение ритуксимаба индуцирует Т-клеточный специфический иммунитет, выступая в качестве «противолимфомной вакцины».

Исследование RESORT: 384 первичных больных с небольшой опухолевой нагрузкой получали 4 еженедельных введения ритуксимаба [14]. При достижении ответа 274 (71 %) больных были рандомизированы на две группы: поддерживающая терапия ритуксимабом каждые 3 мес. до прогрессирования или наблюдение с повторным еженедельным 4-кратным введением ритуксимаба при появлении признаков прогрессирования (рис. 8). При медиане наблюдения 3,8 года время до неудачи лечения составило 3,9 года в группе поддерживающей терапии и 3,6 года в группе повторного введения (статистически значимых различий не получено). Без цитотоксической терапии на этот период наблюдения находится соответственно 95 и 86 % больных (р = 0,027). Высокая цена терапии при длительном введении ритуксимаба, отсутствие различий в качестве и сроке жизни больных позволяют авторам считать тактику «повторного лечения» более обоснованной.

Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией. В настоящее время гематологи не располагают ни одним рандомизированным исследованием, в котором бы было показано преимущество иммунохимиотерапии перед монотерапией ритуксимабом у больных ФЛ с небольшой

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎

Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Тумян Г. С.

Follicular lymphoma: current trends and my choice

Текст научной работы на тему «Фолликулярная лимфома: современные тенденции и мой выбор»