Применение фолиевой кислоты в составе комплексных витаминно-минеральных препаратов с целью профилактики осложнений беременности

В настоящее время приоритетным направлением перинатальной медицины является сохранение здоровья женщины, плода и новорожденного. В частности, одной из важнейших проблем акушерства остается современная нутритивная поддержка периода гестации, т. к. адекватная обеспеченность необходимыми пищевыми веществами во время беременности позволяет предупредить врожденные пороки развития (ВПР) плода и является залогом рождения здорового ребенка [1, 2].

Известно, что питание беременной женщины не только определяет ее здоровье, но и значительно влияет на течение беременности, рост плода и состояние новорожденного. Исследования последних лет свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов и микроэлементов среди беременных и кормящих женщин во всем мире [3–5]. В Российской Федерации в зависимости от региона проживания дефицит витаминов и минералов у детей колеблется от 14 до 50%, у беременных – от 40 до 77% [2, 4, 6]. Несмотря на то, что в период беременности и лактации потребность женщины в макро- и микронутриентах значительно возрастает, дискуссионным остается вопрос о целесообразности назначения беременным и кормящим женщинам витаминно-минеральных комплексов. Показано, что дефицит витаминов в предимплантационный период и во время гестации, когда потребность женского организма в этих незаменимых пищевых веществах особенно велика, наносит вред здоровью матери и ребенка, повышает риск перинатальной патологии, является одной из причин нарушений физического и умственного развития детей [1, 3, 4]. По данным, представленным специалистами ВОЗ, в глобальном масштабе врожденные дефекты поражают примерно 1 из 33 детей, это составляет около 3,2 млн врожденных дефектов, связанных с инвалидностью, и примерно 270 тыс. смертей новорожденных в год [7].

Рождение ребенка с ВПР является серьезной социально-экономической проблемой. Это связано с тем, что ВПР вносят значимый вклад в структуру причин младенческой смертности, детской заболеваемости и инвалидности. По данным ВОЗ, почти все тяжелые врожденные дефекты встречаются в странах с низким и средним уровнем ресурсов, из-за недостаточного питания матерей и воздействия токсических агентов, таких как алкоголь и табак. Другими известными факторами риска, ассоциированными с ВПР, являются дефицит микроэлементов, заболевания матери, такие как диабет (1-го или 2-го типа), ожирение (индекс чассы тела до беременности более 30), а также применение некоторых лекарственных препаратов во время беременности [7–9]. В последнее время проводятся многочисленные масштабные исследования, посвященные изучению роли фолиевой кислоты в патогенезе осложнений гестации. Общепризнанно, что фолиевая кислота относится к «критическим» нутриентам в период беременности и последующей лактации. Недостаточность фолатов во время беременности часто ассоциирована с такими неблагоприятными исходами, как пороки развития плода (сердечно-сосудистой, нервной систем, конечностей, органов зрения), невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, задержка его развития, преэклампсия, преждевременная отслойка плаценты и преждевременные роды [2, 4, 10–12]. По данным различных исследований, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется 400–800 мкг фолатов в сутки, а всем остальным – 400 мкг/сут. (верхний предел физиологической нормы). Необходимо помнить, что степень всасывания и утилизации фолатов и фолиевой кислоты зависит от характера пищи, способа ее приготовления и состояния желудочно-кишечного тракта. Нарушать усвоение фолиевой кислоты могут лекарственные препараты: эстрогены, пероральные контрацептивы, анальгетические средства, антиметаболиты фолиевой кислоты (противоопухолевые препараты – метотрексат; противоэпилептические – фенитоин, карбамазепин и др.), антациды (в т. ч. препараты кальция, алюминия и магния) и антибактериальные препараты (сульфаниламиды). К дефициту фолиевой кислоты также могут приводить заболевания печени, т. к. печень является основным депо и органом метаболизма фолатов [13]. Расширение охвата повсеместного дополнительного приема фолиевой кислоты может привести к предотвращению 150–210 тыс. случаев дефектов нервной трубки каждый год [14], или, по оценкам, 13% случаев смерти новорожденных, связанных с врожденными дефектами в странах с низкими ресурсами [15, 16].

Как известно, фолиевая кислота является водорастворимым витамином В9, производные которого играют ведущую роль в метилировании ДНК и РНК, а также синтезе аминокислот (в т. ч. метионина, серина, глицина), нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов, в обмене холина, гистидина. Фолаты принимают непосредственное участие в широком спектре жизненно важных процессов, таких как стимуляция эритропоэза, регенерация мышечной ткани, развитие быстрорастущих тканей (кожа, оболочки желудочно-кишечного тракта, костный мозг). Фолиевая кислота играет протективную роль при беременности в отношении действия тератогенных и повреждающих факторов на плод и участвует в нормальном созревании и функционировании плаценты [1, 2]. Метаболизм фолатов оказывает существенное влияние на функции кроветворной, сердечно-сосудистой и нервной систем. Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме, который, как известно, обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов [4, 17].

Гипергомоцистеинемия ассоциирована с нарушениями микроциркуляции, риском тромбообразования, эндотелиальной дисфункцией. Нарушения фолатного цикла могут привести к хронической артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, риску инфаркта миокарда, способствовать развитию рака, а также психических и нейродегенеративных заболеваний [4, 18]. Доказана взаимосвязь гипергомоцистеинемии с осложнениями беременности (привычное невынашивание, преэклампсия, плацентарная недостаточность, задержка развития и внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка плаценты, преждевременные роды) и дефектами развития плода (синдром Дауна, энцефаломенингоцеле, миеломенингоцеле и др.) [19]. Сложный процесс метаболизма фолиевой кислоты требует адекватной активности многих ферментов. Ключевой фермент в метаболизме фолиевой кислоты – метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR). Наиболее частыми причинами нарушения фолатного цикла являются генетические дефекты ферментов (MTHFR, MTR и MTRR), дефицит фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12. Известно, что полиморфизм гена MTHFR 677C>T связан с более низкой ферментативной активностью, при этом в случае гомозиготных генотипов активность фермента может снижаться на 70–75%, что приводит к значительной гипергомоцистеинемии [20]. Отмечено, что женщины – носители генотипов 677TT или 677CT MTHFR – имеют нарушения фолатного цикла и процессов метаболизма фолатов при беременности. Согласно данным зарубежных исследований, полиморфизм MTHFR связан с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными выкидышами, невынашиванием беременности вследствие дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла [21–23]. При изучении риска преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и полиморфизма генов, вовлеченных в метаболизм фолатов, была показана взаимосвязь между ПОНРП и такими вариантами гена MHTFR матери, как 677СT и 1298АC [20, 24].

Также установлено, что вариант гена MTHFR 677СТ служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки, вызывая до 19–20% случаев этой разновидности пороков развития плода [20]. В настоящее время данной группе женщин широко рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты, а именно в дозе не менее 800 мкг/сут., что приведет к нормализации обмена фолатов и снижению риска осложнений гестации [25]. Эффективность и безопасность использования синтетической фолиевой кислоты доказаны для доз 400–1000 мкг/сут. При поступлении таких доз фолатов риск дефектов нервной трубки снижается на 40–70%, уменьшается также вероятность рождения ребенка с синдромами Дауна и Ангельмана, синдромом хрупкой хромосомы Х [6, 19, 22]. Результаты обзора рандомизированных клинических исследований, в который в совокупности были включены 6105 женщин (1949 – с наличием дефектов нервной трубки у плода и 4156 – с отсутствием дефектов нервной трубки), подтвердили защитную роль ежедневного приема фолиевой кислоты (отдельно или в сочетании с другими витаминами и минералами) в предотвращении дефектов нервной трубки по сравнению с плацебо или с приемом витаминов и минералов без фолиевой кислоты (OР 0,28; 95% ДИ 0,15–0,52). Стоит отметить, что в 4 исследованиях суточная доза фолиевой кислоты была более чем 400 мкг (в среднем 800 мкг), для которой было показано выраженное снижение риска дефектов нервной трубки у плода (ОР 0,30; ДИ 0,16–0,56) [26].

Согласно данным V.A. Hodgetts et al. [27], прием фолиевой кислоты снижает риск рождения детей с низкой массой тела. Авторами проведено исследование 108 525 исходов беременностей, при этом только в 25,5% случаев пациентки принимали фолиевую кислоту до зачатия, что коррелировало со снижением рождения детей с низкой массой тела <10 процентиля (OР=0,80, 95% ДИ 0,71–0,90, р<0,01) и <5 процентили (OР=0,78, 95% ДИ 0,66–0,91, р<0,01). Также было показано, что прием фолиевой кислоты после зачатия не оказывает влияния на данный показатель. По данным, полученным в исследовании S.E. Vollset et al. [18], установлено, что при гипергомоцистеинемии риск преэклампсии был выше на 32% (OР 1,32; 95% ДИ 0,98–1,77; p=0,02), преждевременных родов – на 38% (OР 1,38; 95% ДИ 1,09–1,75; p<0,005), риск рождения детей с очень низкой массой тела (менее 1500 г) составил более 101% (OР 2,01; 95% ДИ 1,23–3,27; p=0,003). При этом было выявлено, что дополнительный прием фолиевой кислоты до зачатия снижал частоту преждевременных родов на 20–28-й нед. беременности на 70%, начало терапии после зачатия уменьшало риск данного осложнения всего на 50%. Риск развития врожденного порока сердца уменьшался примерно на 26%, дефекта сердечной перегородки – на 40%. Авторы также подчеркнули, что прием фолиевой кислоты/фолатов до начала и в период беременности может предупредить возникновение других ВПР (мозга, сердца, конечностей, губ, неба, органов брюшной полости). В когортном исследовании A.E. Czeizel, I. Dudas [28] было выявлено, что прием мультивитаминов с содержанием 800 мкг фолиевой кислоты за 1 мес. до планируемой беременности оказывает выраженный статистически значимый защитный эффект в отношении ВПР и дефектов нервной трубки. Кроме того, схожие результаты были получены и для беременных, имеющих в анамнезе рождение ребенка с аномалиями развития, антенатальную гибель плода и ряд других осложнений.

В ретроспективном исследовании CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and Environment) [29] авторами была установлена корреляция между потреблением фолиевой кислоты женщиной во время беременности и риском развития аутизма у детей. Показано, что среднее потребление фолиевой кислоты было достоверно ниже среди матерей, родивших детей с аутизмом, прием 800 мкг вещества в сутки снижал риск аутизма у ребенка на 38% (OР 0,62; 95% ДИ 0,42–0,92; p=0,02). Вышеуказанные клинические исследования показывают, что у женщин, готовящихся к материнству, а также беременных женщин часто обнаруживается дефицит необходимых нутриентов. Это обусловливает необходимость коррекции рациона питания женщины и назначения витаминно-минеральных комплексов. Согласно рекомендациям Общества акушеров-гинекологов Канады [30], женщинам, имеющим в анамнезе дефекты нервной трубки плода, следует ежедневно принимать поливитамины и 5 мг фолиевой кислоты за 3 мес. до зачатия и до 12-й нед. гестации, поливитамины с содержанием 0,4–1,0 мг фолиевой кислоты – после 12 нед. беременности и в послеродовом периоде, а также при грудном вскармливании. С целью первичной профилактики ВПР и дефектов нервной трубки необходим прием фолиевой кислоты в дозе от 400 до 800 мкг/сут. за 2–3 мес. до зачатия, в период беременности и в послеродовом периоде. ВОЗ рекомендует полноценное питание и прием фолиевой кислоты в дозе как минимум 400 мкг/сут. за 4–12 нед. до зачатия и до конца первого триместра беременности, при этом женщинам с высоким риском развития дефектов нервной трубки у плода рекомендуется прием фолиевой кислоты в дозе до 4–5 мг/сут. [31].

Целевая группа США по профилактике заболеваний (USPSTF) считает необходимым ежедневно принимать всем женщинам как минимум за 1 мес. до зачатия и на протяжении первого триместра гестации витаминно-минеральные комплексы с содержанием фолиевой кислоты от 400 до 800 мкг, при этом оптимальной дозой фолиевой кислоты считается 800 мкг [32]. Американская академия семейных врачей (ААFP) настоятельно рекомендует женщинам, планирующим беременность и у которых в анамнезе не было дефектов нервной трубки плода, принимать фолиевую кислоту в дозе от 400 до 800 мкг/сут. [33]. Таким образом, благоприятные исходы беременности, отсутствие осложнений, а также развитие плода и новорожденного во многом зависят от питания матери во время гестации, в т. ч. и от приема витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в достаточной дозировке. Одним из современных и наиболее сбалансированных поливитаминных препаратов является Элевит Пронаталь. Его фармакологическое действие определяется комплексом витаминов и минеральных веществ, входящих в состав препарата.

Перед зачатием Элевит Пронаталь рекомендуется к применению с целью восполнения дефицита витаминов и минералов в организме (в т. ч. после приема пероральных контрацептивов), что способствует подготовке к беременности, увеличивает вероятность здорового зачатия и обеспечивает оптимальное питание плода с самого начала беременности. Элевит Пронаталь способствует снижению частоты развития основных врожденных пороков, включая дефекты нервной трубки плода. С учетом того, что наиболее ответственные этапы эмбриогенеза приходятся на самые ранние сроки гестации, когда женщина зачастую еще не знает о своей беременности, всем женщинам, планирующим беременность, следует рекомендовать прием данного препарата. Кроме того, прием Элевит Пронаталь улучшает состояние при тошноте беременной, повышенной утомляемости и головокружении. Во II–III триместре беременности Элевит Пронаталь компенсирует повышенные потребности беременной и плода в витаминах способствуя нормальному фетогенезу, предотвращает развитие анемии, вызванной дефицитом витаминов и микроэлементов, также способствует подготовке женщины к родам и лактации, обеспечивая оптимальное содержание микроэлементов. После родов Элевит Пронаталь также рекомендуется для применения с целью восполнения истощенных запасов микроэлементов (особенно железа) в организме и удовлетворяет повышенные потребности в витаминах и микроэлементах в период кормления грудью [2, 6]. Поливитаминный препарат Элевит Пронаталь содержит 12 витаминов, 7 макро- и микроэлементов в строго сбалансированном, оптимальном для беременных количестве (А – 1,2 мг, В1 – 1,6 мг, В2 – 1,8 мг, В6 – 2,6 мг, В12 – 4 мкг, С – 100 мг, D3 – 12,5 мкг, Е – 15 мг, биотин – 0,2 мг, пантотенат кальция – 10 мг, никотинамид – 19 мг, кальций – 125 мг, магний – 100 мг, фосфор – 125 мг, железо – 60 мг, медь – 1 мг, марганец – 1 мг, цинк – 7,5 мг, фолиевая кислота – 0,8 мг).

Преимущества поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь заключаются в том, что это единственный препарат с доказанной эффективностью в отношении профилактики возникновения врожденных дефектов. В составе препарата содержится фолиевая кислота в оптимальной дозе – 800 мкг, что предупреждает развитие дефектов нервной трубки практически на 100%, снижает риск развития остальных пороков на 47%. Железо в количестве 60 мг способствует нормальному развитию ребенка и предупреждает развитие анемии у матери. Магний в количестве 100 мг способствует предупреждению преждевременного прерывания беременности [4, 34]. Элевит Пронаталь рекомендуется применять по 1 таблетке в сутки женщинам до беременности (при принятии решения о зачатии), далее на протяжении всей беременности и во время кормления грудью. Регулярный прием поливитаминного препарата способствует благоприятному протеканию беременности, хорошему состоянию и самочувствию будущей матери. Таким образом, применение сбалансированных витаминно-минеральных комплексов при планировании беременности, в период гестации и после родов является в современных условиях необходимым и обязательным компонентом рациональной тактики ведения женщин, позволяет снизить количество осложнений и оптимизировать перинатальные исходы.