Отравляющие и высокотоксичные вещества нейротоксического действия. Что такое нейротоксины? Нейротоксины в пищевых продуктах

Некоторые вещества могут оказывать крайне негативное воздействие на здоровье человека. Естественные или синтетические яды поражают почки, печень, сердце, повреждают кровеносные сосуды, вызывая кровотечения, или действуют на клеточном уровне. Нейротоксинами называют вещества, которые поражают нервные волокна и головной мозг, а результаты действия таких токсинов — нейротоксическими расстройствами. Воздействие подобного рода ядов может быть как отсроченным, так и вызывать острые состояния.

Что такое нейротоксины и где применяются отравляющие вещества

Нейротоксинами могут выступать химические вещества, лекарственные средства, вызывающие анестезию, антисептики, пары металлов, агрессивные моющие средства, пестициды и инсектициды. Некоторые живые организмы способны вырабатывать нейротоксины в ответ на угрозу иммунной системе, многочисленные ядовитые вещества присутствуют в окружающей среде.

Согласно данным научных исследований, обобщенным в публикации авторитетного еженедельного медицинского журнала ”The Lancet”, повреждать нервную систему человека могут около двухсот токсинов. Позднее (по изучению данных Национального Института Профессиональной Безопасности) появилась необходимость добавить к опубликованному списку еще столько же ядовитых веществ, тем или иным образом, оказывающих негативное влияние на ЦНС.

В последнем случае повреждение нервных волокон сочеталось с поражением сопутствующих органов и систем, а симптомы нейротоксического расстройства появлялись при превышении допустимых пределов воздействия.

Так, список химических веществ, которые можно отнести к нейротоксинам, расширяется в зависимости от того, каких критериев придерживается конкретное издание или автор.

Получить отравление нейротоксином можно при вдыхании ядовитых паров, повышении допустимой концентрации в крови или употреблении в пищу продуктов, насыщенных большим количеством токсичных веществ. Многие ядовитые вещества присутствуют в окружающей среде, товарах массового потребления, бытовых химикатах. Нейротоксины применяются в косметологии, медицине и промышленности.

Нейротоксическое действие это

Нейротоксичность

– это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать нарушение структуры и/или функций нервной системы. В основе развивающегося токсического процесса может лежать повреждение любого структурного элемента нервной системы путем модификации пластического, энергетического обменов, нарушения генерации, проведения нервного импульса по возбудимым мембранам, передачи сигнала в синапсах.

Нейротоксиканты, как и другие ксенобиотики попадают в организм ингаляционно, через рот или кожу. Ряд веществ могут действовать несколькими путями.

Важнейшим условием прямого действия нейротоксиканта на ЦНС является его способность проникать через гематоэнцефалический барьер. Вещества, не проникающие через ГЭБ, могут вызывать токсические эффекты на периферии, главным образом в области синаптических контактов нервных волокон с иннервируемыми клетками органов, вегетативных и чувствительных ганглиев.

Отдельные токсичные соединения, не способные преодолевать ГЭБ, тем не менее нашли применение в практике медико-биологического эксперимента для изучения свойств центральной нервной системы. Они проявляют свойства нейротоксикантов только при внутрицеребральном или внутрижелудочковом способе введения (6-гидроксидофамин, 5,6-дигидрокситриптамин и др.).

Таким образом, по классификация нейротоксикантов по механизму токсического действия может быть представлена следующим образом:

1. Вещества прямого действия:

1.1. Вещества, вызывающие функциональные нарушения ЦНС:

1.1.1. Ингибиторы ионных каналов – вещества, нарушающие проницаемость Na-каналов электровозбудимой мембраны (тетродотоксин (яд рыбы Фугу) и батрахотоксин (яд колумбийской лягушки))

1.1.2. «Неэлектролиты» – вещества, нарушающие ионную проницаемость за счет «стабилизации» липидного слоя мембран.

1.1.3. Синаптические яды – вещества, избирательно нарушающие механизмы синаптической передачи. Усиление активности синапса или снижение его активности вплоть до полной блокады проведения

1.2. Вещества, вызывающие прямое органическое повреждение нервной ткани: демиелинезирующие агенты – вещества, избирательно повреждающие миелиновый слой нервных стволов, проводящих путей.

2. Вещества опосредованного действия — вещества, вызывающие острую гипоксия, что в первую очередь нарушает функциональную активность ЦНС:

2.1. Вещества общеядовитого действия – вещества избирательно нарушающие энергетический обмен.

2.2. Вещества кардио-вазотоксического действия («сосудистые яды») – вещества, вызывающие острую циркуляторную гипоксию.

Возможно избирательное действие токсикантов на отдельные элементы нервной системы. Так, некоторые вещества повреждают нейроны (причем преимущественно либо тела нервных клеток, либо аксоны, либо синапсы), другие – глиальные элементы. Точки приложения большей части токсикантов не определены. Избирательность токсического действия, носит относительный характер. С увеличением дозы ядов все менее избирательным становится повреждение.

Николай Васильевич Лазарев— советский токсиколог, основатель Ленинградской школы токсикологии. Занимался определением зависимости токсического действия веществ от их химического строения. Конкретно как специалист заявил о том, что выдача молока «за вредность» не только не может помочь работающим в разных вредных условиях, но в ряде случаев может быть вредна для здоровья — ещё в 1934г (но не был услышан).

В чем заключается нейротоксическое воздействие на организм

Нейротоскическое воздействие распространяется в первую очередь на головной мозг и нервные волокна. Нейтрализация работы клеток в нервной системе может приводить к параличу мышц, возникновению острой аллергической реакции, воздействует на общее психическое состояние человека. В тяжелых случаях отравление может вызвать кому и закончиться летальным исходом.

Ядовитые вещества подобного рода впитываются в нервные окончания, передаются в клетки и нарушают жизненно важные функции. Механизмы естественном детоксикации организма практически бессильны против нейротоксинов: в печени, например, основная функциональная особенность которой заключается в выведении вредных веществ, большинство нейротоксинов вследствие своего специфического характера повторно всасываются нервными волокнами.

Нейротоксический яд может осложнять течение любой болезни, что затрудняет окончательную диагностику и своевременное лечение.

Установление точного диагноза в обязательном порядке включает в себя определение предполагаемого источника заражения, изучение истории контактов с потенциальным ядом, выявление полной клинической картины и проведение лабораторных тестов.

Классификация наиболее известных представителей нейротоксинов

Медицинские источники разделяют нейротоксины на ингибиторы каналов, нервно-паралитические отравляющие вещества и нейротоксичные препараты. По происхождению различаются отравляющие вещества на полученные из внешней среды (экзогенные) и производимые организмом (эндогенные).

Классификация нейротоксинов, отравление которыми есть вероятность получить на производстве и в быту, включает в себя три группы наиболее распространенных веществ:

1. Тяжелые металлы. Ртуть, кадмий, свинец, сурьма, висмут, медь и другие вещества быстро всасываются в пищеварительный тракт, разносятся с кровотоком по всем жизненно важным органам и оседают в них.
2. Биотоксины. К биотоксинам относятся сильнодействующие яды, которые вырабатываются в частности морскими обитателями и пауками. Вещества могут проникать механическим путем (при укусе или уколе) или при употреблении в пищу ядовитых животных. Кроме того, к биотоксинам относятся бактерии ботулизма.
3. Ксенобиотики. Отличительная черта данной группы нейротоксинов состоит в пролонгированном воздействии на организм человека: период полураспада диоксина, например, составляет от 7 до 11 лет.

Классификация и примеры[ | ]

• Алкильные производные метилфторфосфоновой кислоты: ДФФ, зарин, зоман, циклозарин, этилзарин.

• Холинтиофосфонаты и холинфосфонаты: V-газы.

• Прочие подобные соединения: , табун.

• Метамфетамин, MDMA[5][6], пара-хлорамфетамин, никотин[7]
• Леводопа
• Кетамин, PCP, DXM, dizocilpine (MK-801)
• Натрия оксибутират[8]
• Иботеновая кислота, picrotoxin, bicuculline

Симптомы поражения нейротоксинами

Нейротоксические расстройства, вызванные ядовитыми веществами, характеризуются рядом симптомов, типичных для отравлений в принципе, и специфическими признаками, возникающими при интоксикации определенным соединением.

Так, у больных возникают следующие признаки интоксикации тяжелыми металлами:

• дискомфорт в животе;
• вздутие, диарея или запоры;
• тошнота и периодическая рвота.

При этом отравление конкретным металлом имеет свои отличительные особенности. Так, при интоксикации ртутью ощущается металлический привкус во рту, характерно повышенное слюноотделение и набухание лимфатических узлов, а отличается сильным кашлем (иногда с кровью), слезотечением, раздражением слизистых оболочек дыхательных путей.

Тяжелым случаем является : развивается анемия, кожные покровы становятся синюшными, быстро нарушается работа печени и почек.

При отравлении биотоксинами в числе первых признаком интоксикации могут возникать:

• повышенное слюноотделение, онемение языка, потеря чувствительности ног и рук (характерно для отравления тетродотоксином, содержащимся в рыбе фугу);
• нарастающие боли в животе, тошнота и рвота, нарушения стула, “мушки” перед глазами и дыхательная недостаточность (интоксикация ботулотоксином);
• сильные боли в сердце, гипоксия, параличи внутренних мышц (состояние, подобное сердечному приступу возникает при отравлении батрахотоксином, содержащимся в железах некоторых видов лягушек).

Нейротоксичный яд антропогенного происхождения опасен тем, что симптомы интоксикации могут появляться в длительной перспективе, что приводит к хроническому отравлению.

Поражение формальдегидом или диоксинами — побочными продуктами производства пестицидов, бумаги, пластмасс и так далее — сопровождается следующими признаками:

• упадок сил, быстрая утомляемость, бессонница;
• боль в животе, потеря аппетита и истощение;
• раздражение слизистых оболочек ротовой полости, глаз и дыхательных путей;
• тошнота, рвота с кровью, диарея;
• нарушение координации движений;
• тревожность, бред, чувство страха.

Особенности отравления нейротоксинами

Отличительной особенностью нейротоксинов является поражение нервной системы человека.

Так, состояние пациента характеризуется:

• нарушениями координации движений;
• замедлением мозговой активности;
• нарушениями сознания, потерей памяти;
• пульсирующей головной болью;
• потемнением в глазах.

К общим признакам, как правило, добавляются симптомы отравления со стороны дыхательной, пищеварительной и сердечно-сосудистой систем. Конкретная клиническая картина зависит от источника интоксикации.

нейротоксические

Галлюциногенами называют вещества, в клинической картине отравления которыми преобладают нарушения восприятия в форме иллюзий и галлюцинаций, при этом пострадавшие, при легких отравлениях, как правило, не утрачивают контакт с окружающими. К числу галлюциногенов относятся некоторые производные триптамина и фенилэтиламина, нарушающие проведение нервного импульса преимущественно в серотонинергических и катехоламинергических синапсах мозга. Типичным представителем галлюциногенов имеющих потенциальную опасность массового отравления является ДЛК.

Предположительно потеря боеспособности наступает при EСt50 от 0,01 до 0,1 г×мин/м3. При внутримышечном введении или приеме внутрь ДЛК в дозе 0,5 мкг/кг развиваются отчетливые нарушения психических функций, а в дозе 1 мкг/кг вызывает тяжелые психозы. Любой способ введения приводит к психотическим реакциям, только при внутривенном и внутрибрюшинном введении эффект развивается тотчас же, при других способах — через 30—40 минут, т.е. скрытый период может быть 5-60 мин. Начальные признаки — появление вялости, чувства разбитости, головной боли , вегетативные нарушения –потливость, слезо- и слюнотечение , тошнота, рвота, учащение пульса, расширение зрачков и т.д. отмечаются в течении 30 – 75 минут. В разгаре интоксикации на первое место выступают симптомы нарушения сознания. Преобладают яркие зрительные галлюцинации, вербальные и особенно зрительные иллюзии носят характер хроматическуой гиперестезии. В зависимости от содержания галлюцинаций наблюдается тот или иной эффект. Устрашающие обманы восприятия сопровождаются страхом, тревогой, пострадавшие не могут усидеть на месте, стремятся спрятаться от «преследователей». При положительной окраске галлюцинаций пострадавшие улыбаются с удивлённо-растерянным видом, смеются. Длительность психоза 4—8 часов, иногда больше. В течение 1—2 дней могут иметь место астенические проявления, т.е. стадия выздоровления длится 16-48 часов. Иллюстрация «Видеосюжет: зрительные галлюцинации, возникающие под воздействием ДЛК.

Делириогены. Делирий способны вызывать все вещества, обладающие центральной холинолитической активностью. Издавна известны случаи отравления беленой, дурманом, красавкой — растениями, содержащими алкалоиды атропин и скополамин.Наряду с «классическими» холинолитиками, сходную клиническую картину поражения могут вызывать лекарственные препараты из группы нейролептиков (производные фенотиазина) и некоторые трициклические антидепрессанты (фторацизин и др.), которые в высоких дозах также блокируют центральные М — холинорецепторы, т.е. проявляют свойства холинолитиков.

Основными проявлениями делирия являются:— беспокойство;— нарушение оценки своего состояния;— спутанность сознания;— галлюцинации;— бред;— нарушение контакта с окружающими;— нарушение координации движений;— гиперрефлексия;— гипертермия;— психомоторное возбуждение;— амнезия.

Наиболее характерным представителем группы является вещество BZ — производное хинуклидинилбензилата, находящееся на снабжении армий некоторых государств (США) в качестве ОВ несмертельного действия.

Поражающее действие проявляется при попадании через органы дыхания, через желу- дочно-кишечный тракт и непосредственно в кровь. ВZ быстро проникает в мозг, максимальную концентрацию это вещество имеет в полосатом теле (на 30% больше, чем в последующих структурных единицах), затем — кора, гиппокамп, гипоталамус. Яркая психопатологическая симптоматика возникает при поступлении в организм 0,006-0,01 г/кг (300-400 мг для человека). При заражении пищи и воды эффективная доза равна 0,2 мг/кг.(0,2 мг/л). Продолжительность действия колеблется в зависимости от дозы в течение одних-пяти суток. Клиника отравления BZ сходна с клинической картиной отравления другими холинолитиками. Симптоматика включает вегетативные, соматические и психические расстройства. В очаге может возникнуть распределение санитарных потерь: лёгкие поражения – 50%, средней тяжести – 30%, тяжелые – 20%. Для лёгкой формы характерно сохранение контакта с окружающими,несмотря на оглушенность сознания и вегетативные нарушения. При поражении средней тяжести и более развивается галлюциногенный делирий. Характер галлюцинаций обуславливает поведение больных. Они склонны совершать немотивированные поступки. Поведение больных характеризуется психомоторным возбуждением. Они становятся опасными для окружающих и самих себя. Подобный контингент поражённых требует выделения сопровождающих лиц, фиксации к носил-

Профилактика интоксикации на производстве и в быту

Профилактика отравлений во многом зависит от характера потенциальной угрозы. Так, чтобы избежать интоксикации биотоксинами следует подвергать тщательной тепловой обработке продукты питания, избегать употребления в пищу просроченных или некачественных продуктов, предотвращать контакты с потенциально ядовитыми животными и растениями. Предотвратить отравление тяжелыми металлами можно, используя изделия из данных материалов строго по назначению,соблюдая меры безопасности при работе на вредных производствах и санитарные правила.

Как показывают исследования, аутизм и другие нервные расстройства на сегодняшний момент диагностируются все чаще. Причиной тому могут быть не только наследственные генетические заболевания, но и опасные химикаты. В частности, одни только органофосфаты, используемые в сельском хозяйстве, серьезно влияют на состояние центральной нервной системы.

И недавно, эксперты определили 10 химических веществ, так называемых нейротоксинов, содержащихся как в окружающей среде, так и в бытовых предметах, мебели и одежде. По мнению ученых, именно эти вещества являются причиной развития заболеваний, поражающих нервную систему. Большинство из них уже сильно ограничено в использовании, но некоторые из них по-прежнему представляют большую опасность.

Хлорпирифос

Распространенный в прошлом химикат, входящий в группу фосфорорганических пестицидов, используемый для уничтожения вредителей. На сегодняшний момент хлорпирифос классифицируется как высокотоксичное соединение, опасное для птиц и пресноводных рыб, и умеренно токсичное для млекопитающих. Несмотря на это, оно по-прежнему широко используется в выращивании непродовольственных культур и для обработки изделий из древесины.

Метилруть – опасный нейротоксин, влияющий на механизмы наследственности у человека. Она вызывает в клетках аномальные митозы (К-митозы), а также наносит повреждения хромосомам, причем ее воздействие в 1000 раз превышает эффект от колхицина. Ученые считают возможным тот факт, что метилруть может вызывать врожденные уродства и психические дефекты.

Полихлорированные бифенилы

Или ПХБ, входят в группу химических веществ, определяемых как стойкие органические загрязнители. Они попадают в организм через легкие, желудочно-кишечный тракт с пищей или кожу, и откладываются в жирах. Классифицируется ПХБ как вероятный канцероген человека. Кроме того, они вызывают заболевания печени, нарушают репродуктивную функцию и разрушают эндокринную систему.

Как оказалось, этанол не является экологически безопасной альтернативой бензину. Судя по данным ученых из Стэнфордского университета, автомобили на смеси этанола и бензина способствуют повышению в атмосфере уровня двух канцерогенов – формальдегида и ацетальдегида. Кроме того, при использовании этанола в качестве топлива вырастет уровень атмосферного озона, который даже при малых концентрациях приводит ко всевозможным заболеваниям легких.

Проникая в организм, свинец попадает в кровоток, и частично выводится естественным путем, частично откладывается в различных системах организма. При значительной степени интоксикации развиваются нарушения функционального состояния почек, головного мозга, нервной системы. Отравление органическими соединениями свинца приводит к нервным расстройствам – бессоннице и истерическому состоянию.

В промышленности мышьяк используется для производства удобрений, химической обработки древесины и в изготовлении полупроводников. В организм человека мышьяк попадает в виде пыли и через желудочно-кишечный тракт. При длительном контакте с мышьяком могут образоваться злокачественные опухоли, кроме того нарушается обмен веществ и функции центральной и периферической нервной системы.

Прежде всего, марганец попадает в человеческий организм через дыхательные пути. Крупные частицы, отторгнутые дыхательными путями, могут быть проглочены вместе со слюной. Избыточное количество марганца накапливается в печени, почках, железах внутренней секреции и костях. Интоксикация на протяжении нескольких лет приводит к нарушению в работе центральной нервной системы и развитию болезни Паркинсона. Кроме того, избыток марганца приводит к заболеваниям костей, возрастает риск переломов.

Несмотря на то, что фториды широко используются в гигиене ротовой полости в борьбе с бактериальными заболеваниями зубов, они могут вызвать множество негативных эффектов. Потребление воды с содержанием фтора в концентрации одна часть на миллион вызывают изменения в мозговой ткани аналогичные болезни Альцгеймера. Самое парадоксальное: переизбыток фтора разрушительно влияет на сами зубы, вызывая флюороз.

Тетрахлорэтилен

Или перхлорэтилен является превосходным растворителем и применяется в текстильной промышленности и для обезжиривания металлов. При контакте с открытым пламенем и нагретыми поверхностями разлагается с образованием токсичных паров. При длительном контакте тетрахлорэтилен оказывает токсическое воздействие на ЦНС, печень и почки. Известен ряд острых, приводящих к смерти, отравлений.

В химической промышленности используется для изготовления бензола, бензойной кислоты и входит в состав многих растворителей. Пары толуола проникают в организм человека через дыхательные пути и кожный покров. Интоксикация вызывает нарушения развития организма, снижает способности к обучению, поражает нервную систему и снижает иммунитет.

Нейротоксинами являются ботулотоксин, понератоксин, тетродотоксин, батрахотоксин, компоненты ядов пчёл, скорпионов, змей, саламандр.

Мощные нейротоксины, такие как батрахотоксин, воздействуют на нервную систему деполяризацией нервов и мышечных волокон, увеличивая проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия.

Многие яды и токсины, используемые организмами для защиты от позвоночных, являются нейротоксинами. Наиболее частый эффект — паралич, наступающий очень быстро. Некоторыми животными нейротоксины используются при охоте, так как парализованная жертва становится удобной добычей.

Нейротоксический процесс проявляется в форме нарушений моторных, сенсорных функций, эмоционального статуса, интегративных функций мозга, таких как память, обучение. Часто нарушается зрение, слух, тактильная и болевая чувствительность и т.д. Сенсомоторные нарушения приводят к появлению мышечной слабости, парезов и параличей. Повреждение механизмов регуляции функций жизненно важных органов и систем (дыхательной, сердечно-сосудистой) порой заканчивается гибелью отравленных. В ряде случаев, основными проявлениями токсического процесса могут стать изменение поведения пострадавших или экспериментальных животных.

Последствия действия химических веществ на нервную систему представлены в таблице 7.

Таблица 7. Некоторые проявления нейротоксического действия ксенобиотиков

В зависимости от условий действия, строения токсиканта, его нейротоксического потенциала развивающиеся процессы протекают остро или хронически.

Острые нейротоксические процессы обычно обусловлены нарушениями физиологических или биохимических механизмов в нервной системе и не связаны с дегенеративными изменениями нейроцеллюлярных элементов. Подобные эффекты обычно формируются после однократного воздействия токсиканта в относительно высокой дозе и носят обратимый характер. Как правило таким образом развивается интоксикация веществами, нарушающими передачу нервного импульса в синапсах (многочисленные синаптические яды), проведение возбуждения по возбудимым мембранам (вератрин, тетродотоксин, сакситоксин, этанол, хлороформ и др.), и некоторыми веществами, нарушающими энергетический обмен в мозге (синильная кислота, динитрофенол и др).

Острые нейротоксические процессы в ЦНС проявляются либо гиперактивацией нервных структур(возбуждение, судорожный синдром), либо их угнетением(заторможенность, оглушонность, утрата сознания), либо дезорганизацией высшей нервной деятельности с развитием транзиторного психодислептического состояния (неадекватные эмоции, иллюзии, галлюцинации, бред и т.д.). При острой интоксикации любым центральным нейротоксикантом, в зависимости от действующей дозы, можно наблюдать отдельные признаки каждого из упомянутых эффектов. Однако значительное преобладание в токсическом действии возбуждающего, тормозного или психодислептического элементов, позволяет условно относить вещества, соответственно, к судорожным, седативно-гипнотическим и психодислептическим агентам.

Проявления острого нейротоксического действия на периферии — это, как правило, следствие нарушений проведения нервных импульсов по двигательным, вегетативным волокнам и блокада или извращение, поступающей сенсорной информации (онемения конечностей, парестезии, боль).

Хронически протекающие нейротоксические процессы обусловлены длительным или, реже, однократным действием токсикантов, преимущественно нарушающих пластический (свинец, тетраэтилсвинец, триметилолово, таллий, ртуть, ТОКФ и др.) или энергетический (оксид углерода) обмен. Их развитие часто сопряжено с альтерацией структурных элементов нервной системы: нейронов, их дендритов и аксонов, миелина, миелинобразующих клеток, эндотелиальных клеток.

Центральные хронические нейротоксические процессы, как правило, мало специфичны. Однако при интоксикациях некоторыми веществами (тетраэтилсвинец) периоду развития хронических эффектов предшествует достаточно специфичная клиника острого нарушения функций мозга.

Периферические нейротоксические эффекты проявляются стойкими нейропатиями. Вследствие того, что репаративные возможности нервной системы относительно малы, даже острые интоксикации могут сопровождаться развитием вялых, длительно текущих расстройств. Так, отравления некоторыми ФОС нередко приводит к формированию стойкой полиневропатии. По существующим данным (Salem E.L., El-Ghaweby S.H., 1980), широкое использование лептофоса для уничтожения вредителей хлопка в Египте привело к развитию тяжелых нейропатий у более чем 3000 человек, причем 30 человек погибло.

Один и тот же токсикант, действуя в разных дозах, может вызывать различные патологические реакции. Так, гексан при остром воздействии в высоких дозах вызывает состояние оглушенности, наркоз, кому (то есть формируется острый токсический процесс), а при длительной экспозиции в относительно малых дозах приводит к формированию стойкой дистальной аксонопатии (хронический токсический процесс).

Основные нарушения со стороны нервной системы, складывающиеся при интоксикациях, представлены на таблицах 8 и 9.

Таблица 8. Центральные нейротоксические эффекты

Острые эффектыХронические эффекты— головокружение — эйфория — возбуждение — галлюцинации — бред — психомоторное возбуждение — нарушение походки — нарушение координации движений — судороги — сопор — кома— нарушение настроения — депрессия — раздражительность — нарушение сна — нарушение внимания — нарушение памяти — изменение личности — паркинсонизм -экстрапирамидные и мозжечковые знаки

Таблица 9. Периферические нейротоксические эффекты

Острые эффектыХронические эффекты— раздражение покровных тканей; — онемение конечностей; — парестезии; — нарушение тонуса мышц (до полного паралича); — нарушение тонуса гладкой мускулатуры; — нарушение функций экзокринных желез; — нарушение сердечной деятельности и дыхания— периферические нейропатии, развивающиеся в проксимальном направлении; — нейропатии, сопровождающиеся поведенческими нарушениями; — полиневропатия с вовлечением дистальных отделов нервов; — мультифокальные патологические изменения; — периферическая денервация

Далеко не всегда нейротоксическое действие веществ легко выявить. Судороги, галлюцинации, потеря памяти и др. диагностируются просто. Однако большинство проявлений токсического процесса могут быть выявлены только специалистами невропатологами или психиатрами. Такие явления, как сонливость, умеренные головные боли, легкая бессонница, могут длительное время не предъявляться отравленным в качестве жалоб.

Источники нейротоксинов

Нейротоксины, поступившие из внешней среды, относятся к экзогенным

. Могут представлять собой газы (например, монооксид углерода , БОВ), металлы (ртуть и др.), жидкости и твердые вещества.

Действие экзогенных нейротоксинов после проникновения в организм сильно зависит от их дозы.

Нейротоксичностью могут обладать вещества, производимые внутри организма. Они называются эндогенными

нейротоксинами . Примером может служить нейромедиатор глутаминат , который токсичен при большой концентрации и приводит к апоптозу .

Примечания

1. Хотя токсинами являются только вещества биологического происхождения, термин Нейротоксин применяется и к синтетическим ядам. «Natural and synthetic neurotoxins», 1993, ISBN 978-0-12-329870-6, sect. «Preface», quote: «Neurotoxins are toxic substances with selective actions on the nervous system. By definition, toxins are of natural origin, but the term «neurotoxin» has been widely applied to some synthetic chemicals that act selectively on neurones»
2. Kuch U, Molles BE, Omori-Satoh T, Chanhome L, Samejima Y, Mebs D (September 2003). «». Toxicon42(4): 381–90. DOI :. PMID 14505938.
3. . Проверено 15 октября 2008. .
4. Moser, Andreas.. — Boston: Birkhäuser, 1998. — ISBN 0-8176-3993-4.
5. Turner J. J. , Parrott A. C.(англ.) // Neuropsychobiology. — 2000. — Vol. 42, no. 1 . — P. 42-48. — DOI : [Ошибка: Неверный DOI! ] . — PMID 10867555.
6. Steinkellner T. , Freissmuth M. , Sitte H. H. , Montgomery T.(англ.) // Biological chemistry. — 2011. — Vol. 392, no. 1-2 . — P. 103-115. — DOI :. — PMID 21194370.
7. Abreu-Villaça Y. , Seidler F. J. , Tate C. A. , Slotkin T. A.(англ.) // Brain research. — 2003. — Vol. 979, no. 1-2 . — P. 114-128. — PMID 12850578.
8. Pedraza C. , García F. B. , Navarro J. F.(англ.) // The international journal of neuropsychopharmacology / official scientific journal of the Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum (CINP). — 2009. — Vol. 12, no. 9 . — P. 1165-1177. — DOI :. — PMID 19288974.

Отрывок, характеризующий Нейротоксин

Спустя шесть месяцев после смерти моего дедушки случилось событие, которое, по моему понятию, заслуживает особого упоминания. Была зимняя ночь (а зимы в то время в Литве были очень холодные!). Я только что легла спать, как вдруг почувствовала странный и очень мягкий «призыв». Как будто кто-то звал меня откуда-то издалека. Я встала и подошла к окну. Ночь была очень тихая, ясная и спокойная. Глубокий снежный покров блистал и переливался холодными искрами по всему спящему саду, как будто отблеск множества звёзд спокойно ткал на нём свою сверкающую серебряную паутину. Было так тихо, как будто мир застыл в каком-то странном летаргическом сне… Вдруг прямо перед моим окном я увидела светящуюся фигуру женщины. Она была очень высокой, выше трёх метров, абсолютно прозрачной и сверкала, как будто была соткана из миллиардов звёзд. Я почувствовала странное тепло, исходящее от неё, которое обволакивало и как бы звало куда-то. Незнакомка взмахнула рукой, приглашая следовать за ней. И я пошла. Окна в моей комнате были очень большими и низкими, нестандартными по нормальным меркам. Внизу они доходили почти до земли, так что я могла свободно в любое время вылезти наружу. Я последовала за своей гостьей не испытывая ни малейшего страха. И что было очень странно – абсолютно не чувствовала холода, хотя на улице в тот момент было градусов двадцать ниже нуля, а я была только в моей детской ночной рубашонке. Женщина (если её можно так назвать) опять взмахнула рукой, как бы приглашая следовать за собой. Меня очень удивило, что нормальная «лунная дорога» вдруг, изменив своё направление, «последовала» за незнакомкой, как бы создавая светящуюся тропинку. И я поняла, что должна идти именно туда. Так я проследовала за моей гостьей до самого леса. Везде была такая же щемящая, застывшая тишина. Всё вокруг сверкало и переливалось в молчаливом сиянии лунного света. Весь мир как будто замер в ожидании того, что должно было вот-вот произойти. Прозрачная фигура двигалась дальше, а я, как завороженная, следовала за ней. Всё так же не появлялось чувство холода, хотя, как я потом поняла, я всё это время шла босиком. И что также было весьма странным, мои ступни не проваливались в снег, а как будто плыли по поверхности, не оставляя на снегу никаких следов… Наконец мы подошли к небольшой круглой поляне. И там… освещённые луной, по кругу стояли необыкновенно высокие, сверкающие фигуры. Они были очень похожи на людей, только абсолютно прозрачные и невесомые, как и моя необычная гостья. Все они были в длинных развевающихся одеждах, похожих на белые мерцающие плащи. Четверо фигур были мужскими, с абсолютно белыми (возможно седыми), очень длинными волосами, перехваченными ярко светящимися обручами на лбу. И две фигуры женские, которые были очень похожими на мою гостью, с такими же длинными волосами и огромным сверкающим кристаллом в середине лба. От них исходило то же самое успокаивающее тепло и я каким-то образом понимала, что со мной ничего плохого не может произойти. Я не помню, как очутилась в центре этого круга. Помню только, как вдруг от всех этих фигур пошли ярко светящиеся зелёные лучи и соединились прямо на мне, в районе, где должно было быть моё сердце. Всё моё тело начало тихо «звучать»… (не знаю как можно было бы точнее определить моё тогдашнее состояние, потому что это было именно ощущение звука внутри). Звук становился всё сильнее и сильнее, моё тело стало невесомым и я повисла над землёй так же, как эти шестеро фигур. Зелёный свет стал нестерпимо ярким, полностью заполняя всё моё тело. Появилось ощущение невероятной лёгкости, будто я вот-вот собиралась взлететь. Вдруг в голове вспыхнула ослепительная радуга, как будто открылась дверь и я увидела какой-то совершенно незнакомый мир. Ощущение было очень странным – как будто я знала этот мир очень давно и в то же время, не знала его никогда.

Нейротоксины все чаще используют в медицине для лечебных целей.

Некоторые нейротоксины с разной молекулярной структурой обладают сходным механизмом действия, вызывая фазовые переходы в мембранах нервных и мышечных клеток. Не последнюю роль в действии нейротоксинов играет гидратация, существенно влияющая на конформацию взаимодействующих ядов и рецепторов.

Сведения о ядовитости иглобрюхов (маки-маки, рыбы-собаки, фугу и др.) восходят к глубокой древности (более 2500 лет до нашей эры). Из европейцев первым дал подробное описание симптомов отравления известный мореплаватель Кук, который вместе с 16 моряками угостился иглобрюхом во время второго кругосветного путешествия в 1774 году. Ему еще повезло, поскольку он “едва притронулся к филе”, тогда как “свинья, съевшая внутренности, околела и сдохла”. Как ни странно, японцы не могут отказать себе в удовольствии отведать такой, с их точки зрения, деликатес, хотя и знают, как осторожно следует его готовить и опасно есть.

Первые признаки отравления появляются в интервале от нескольких минут до 3 часов после приема фугу в пищу. Вначале неудачливый едок ощущает покалывание и онемение языка и губ, распространяющееся затем на все тело. Потом начинается головная и желудочная боль, руки парализуются. Походка становится шатающейся, появляется рвота, атаксия, ступор, афазия. Дыхание затрудняется, артериальное давление снижается, понижается температура тела, развивается цианоз слизистых и кожи. Больной впадает в коматозное состояние, и вскоре после остановки дыхания прекращается и сердечная деятельность. Одним словом, типичная картина действия нервно-паралитического яда.

В 1909 году японский исследователь Тахара выделил активное начало из фугу и назвал его тетродотоксином. Однако лишь спустя 40 лет удалось выделить тетродотоксин в кристаллическом виде и установить его химическую формулу. Для получения 10 г тетродотоксина японскому ученому Тсуда (1967) пришлось переработать 1 тонну яичников фугу. Тетродотоксин представляет собой соединение аминопергидрохиназолина с гуанидиновой группой и обладает чрезвычайно высокой биологической активностью. Как оказалось, именно наличие гуанидиновой группы играет решающую роль в возникновении токсичности.

Одновременно с исследованием яда скалозубых рыб и иглобрюхов во многих лабораториях мира изучались токсины, выделенные из тканей других животных: саламандр, тритонов, ядовитых жаб и других. Интересным оказалось то, что в некоторых случаях ткани совершенно разных животных, не имеющих генетического родства, в частности калифорнийского тритона Taricha torosa, рыб рода Gobiodon, центрально-американских лягушек Atelopus, австралийских осьминогов Hapalochlaena maculosa, вырабатывали тот же самый яд тетродотоксин.

По действию тетродотоксин весьма схож с другим небелковым нейротоксином – сакситоксином, продуцируемым одноклеточными жгутиковыми динофлагеллятами. Яд этих жгутиковых одноклеточных может концентрироваться в тканях моллюсков мидий при массовом размножении, после чего мидии становятся ядовитыми при употреблении человеком в пищу. Изучение молекулярной структуры сакситоксина показало, что его молекулы, как и тетродотоксин, содержат гуанидиновую группу, даже две таких группы на молекулу. В остальном сакситоксин не имеет общих структурных элементов с тетродотоксином. Но механизм действия этих ядов одинаков.

В основе патологического действия тетродотоксина лежит его способность блокировать проведение нервного импульса в возбудимых нервных и мышечных тканях. Уникальность действия яда заключается в том, что он в очень низких концентрациях – 1 гамм (стотысячная доля грамма) на килограмм живого тела – блокирует входящий натриевый ток во время потенциала действия, что приводит к смертельному исходу. Яд действует только с наружной стороны мембраны аксона. На основании этих данных японские ученые Као и Нишияма высказали гипотезу, что тетродотоксин, размер гуанидиновой группы которого близок диаметру гидратированного иона натрия, входит в устье натриевого канала и застревает в нем, стабилизируясь снаружи остальной частью молекулы, размеры которой превышают диаметр канала. Аналогичные данные были получены при изучении блокирующего действия сакситоксина. Рассмотрим явление подробнее.

В состоянии покоя между внутренней и внешней сторонами мембраны аксона поддерживается разность потенциалов, равная примерно 60 мВ (снаружи потенциал положительный). При возбуждении нерва в точке приложения за короткое время (около 1 мс) разность потенциалов меняет знак и достигает 50 мВ – первая фаза потенциала действия. После достижения максимума потенциал в данной точке возвращается к исходному состоянию поляризации, но абсолютная величина его становится несколько больше, чем в состоянии покоя (70 мВ) – вторая фаза потенциала действия. В течение 3-4 мс потенциал действия в данной точке аксона возвращается в состояние покоя. Импульс короткого замыкания достаточен для возбуждения соседнего участка нерва и переполяризации его в тот момент, когда предыдущий участок возвращается к равновесию. Таким образом, потенциал действия распространяется по нерву в виде незатухающей волны, бегущей со скоростью 20-100 м/с.

Ходжкин и Хаксли с сотрудниками подробно исследовали процесс распространения нервного возбуждений и показали, что в состоянии покоя мембрана аксона непроницаема для натрия, тогда как калий свободно диффундирует через мембрану. «Вытекающий» наружу калий уносит положительный заряд, и внутренне пространство аксона заряжается отрицательно, препятствуя дальнейшему выходу калия. В итоге оказывается, что концентрация калия снаружи нервной клетки в 30 раз меньше, чем внутри. С натрием ситуация противоположная – в аксоплазме его концентрация в 10 раз ниже, чем в межклеточном пространстве.

Молекулы тетродотоксина и сакситоксина блокируют работу натриевого канала и, как следствие, препятствуют прохождению потенциала действия через аксон. Как видно, помимо специфического взаимодействия гуанидиновой группы с устьем канала (взаимодействие типа «ключ-замок»), определенную функцию во взаимодействии выполняет оставшаяся часть молекулы, подверженная гидратации молекулами воды из водно-солевого раствора в окружении мембраны.

Значение исследований действия нейротоксинов трудно переоценить, поскольку они впервые позволили приблизиться к пониманию таких фундаментальных явлений, как селективная ионная проницаемость клеточных мембран, лежащая в основе регуляции жизненных функций организма. Используя высоко специфическое связывание меченного тритием тетродотоксина, удалось подсчитать плотность натриевых каналов в мембране аксонов разных животных. Так, в гигантском аксоне кальмара плотность каналов составила 550 на квадратный мкм, а в портняжной мышце лягушки – 380.

Специфическое блокирование нервной проводимости позволило использовать тетродотоксин как мощный местный анестетик. В настоящее время во многих странах уже налажено производство обезболивающих препаратов на основе тетродотоксина. Имеются данные о положительном терапевтическом эффекте препаратов нейротоксина при бронхиальной астме и судорожных состояниях.

Весьма подробно исследованы к настоящему времени и механизмы действия наркотиков морфиевого ряда. Медицине и фармакологии давно известны свойства опия снимать болевые ощущения. Уже в 1803 году немецкий фармаколог Фриц Сертюнер сумел очистить препарат опиума и извлечь из него действующее начало – морфин. Медицинский препарат морфина широко использовался в клинической практике, особенно в годы первой мировой войны. Главный его недостаток – побочное действие, выражающееся в формировании химической зависимости и привыкания организма к наркотику. Поэтому были предприняты попытки найти замену морфию столь же эффективным обезболивающим средством, но лишенным побочного действия. Однако и все новые вещества, как оказалось на поверку, тоже вызывают синдром привыкания. Такая судьба постигла героин (1890), меперидин (1940) и другие производные морфина. Обилие различающихся по форме молекул опиатов дает основание для точного установления строения опиат-рецептора, к которому присоединяется молекула морфия, подобно рецептору тетродотоксина.

Все молекулы анальгетически активных опиатов имеют общие элементы. Молекула опия имеет жесткую Т-образную форму, представленную двумя взаимно перпендикулярными элементами. В основании Т-молекулы размещается гидроксильная группа, а на одном из концов горизонтальной планки – атом азота. Эти элементы составляют «базовую основу» ключа, открывающего рецептор-замок. Существенным представляется то, что обезболивающей и эйфорической активностью обладают лишь левовращающие изомеры морфиевого ряда, тогда как правовращающие такой активности лишены.

Многочисленными исследованиями было установлено, что опиат-рецепторы существуют в организмах всех без исключения позвоночных животных, от акулы до приматов, включая человека. Более того, оказалось, что сам организм способен синтезировать опиеподобные вещества, называемые энкефалинами (метионин-энкефалин и лейцин-энкефалин), состоящие из пяти аминокислот и обязательно содержащие специфический морфиевый «ключ». Энкефалины выбрасываются специальными энкефалиновыми нейронами и вызывают расслабление организма. В ответ на присоединение энкефалинов в опиат-рецептору управляющий нейрон посылает сигнал расслабления гладкой мускулатуре и воспринимается древнейшей формацией нервной системы – лимбическим мозгом – как состояние высшего блаженства, или эйфории. Такое состояние, например, может наступать после завершения стресса, хорошо выполненной работы или глубокого сексуального удовлетворения, требующих известной мобилизации сил организма. Морфий возбуждает опиат-рецептор, как и энкефалины, даже когда нет основания для блаженства, например, в случае болезни. Доказано, что состояние нирваны йогов есть не что иное, как эйфория, достигнутая выбросом энкефалинов путем аутотренинга и медитации. Таким способом йоги открывают доступ к гладкой мускулатуре и могут регулировать работу внутренних органов, даже приостанавливать биение сердца.

Детальные исследования синтетических опиатов дали интереснейшие результаты. В частности, были обнаружены морфиеподобные вещества, обладающие в десятки тысяч раз большей активностью, чем морфий, и вызывающие эйфорию уже при 0,1 мг (эторфин). Последовательно синтезируя новые и новые производные морфия, исследователи пытаются выяснить, какая же структурная часть молекулы наиболее точно соответствует рецептору. Подобным образом на опиат-рецепторы действуют и эндорфины. Некоторые опиаты обладают свойствами антагонистов морфия. Например, налорфин, полученный замещением метильной группы у азота в молекуле морфия на аллильную, почти немедленно приводит в чувство находящихся на грани смерти людей, отравленных морфием. В рамках теории ключа и замка довольно трудно понять, как химически инертная аллильная группа способна столь радикально изменить свойства вещества. К тому же, свойствами антагониста налорфин обладает лишь в одной стереоизомерной форме, когда аллильная группа становится продолжением Т-образной молекулы. В другом стереоизомере, где аллильная группа ориентирована перпендикулярно верхней планке, налорфин обладает свойствами слабого наркотика. Все эти данные наводят на мысль, что определенную роль в модели «ключа» и «замка» может играть гидратация гидрофобной части молекулы, как это видно на примере натриевых каналов. Гидратация, по-видимому, может вносить существенные помехи в специфическую рецепторную реакцию.

Все энкефалины и имитирующие их опиаты подобны ферментам, поскольку соединение их с рецептором влечет определенные биохимические превращения. Антагонистов морфия (например, налорфин) можно рассматривать как ингибиторы, конкурирующие в борьбе за акцептор с молекулами морфия. Ингибиторами следует считать и такие нервные яды, как тетродотоксин и сакситоксин, выигрывающие в борьбе за натриевый канал и блокирующие распространение сигнала действия вдоль аксона. Предполагается, что одна молекула ингибитора индивидуально выводит из строя одну или несколько молекул фермента, соединяясь с ними химически. При этом нарушается комплементарность фермента с субстратом, либо он вообще выпадает в осадок. По такому принципу протекают иммунологические реакции, когда каждая чужеродная молекула подвергается атаке со стороны иммуноглобулинов в составе сыворотки крови. Продукт взаимодействия можно наблюдать в пробирке в виде выпавших в осадок хлопьев, содержащих как чужеродные белки, так и иммунные тела. Однако такая модель не объясняет эффективности налорфина и тетродотоксина. Молекул этих веществ в активной зоне явно меньше, чем активных центров на поверхности субстрата. Как одна молекула налорфина может вывести из строя десятки молекул морфия, а одна молекула тетродотоксина блокировать сотни натриевых каналов?

В связи с указанными затруднениями следует вспомнить о других эффективных механизмах ингибирования, основанных на зависимости растворимости различных веществ от внешних условий. Границы гомогенных растворов часто оказываются весьма чувствительными к присутствию посторонних веществ, незначительные количества которых могут резко сместить фазовую границу раствор-эмульсия вплоть до того, что растворенное вещество выпадет из раствора и из зоны реакции. Действие такого ингибитора основано не на индивидуальном взаимодействии с молекулами, а на смещении констант физико-химического равновесия раствора. Поскольку устойчивость водных клеток и раствора в целом зависят от структуры молекул гидратируемых в растворе веществ, любые изменения структуры этих молекул могут изменять границы устойчивости. Можно предположить, что налорфин действует как ингибитор, смещая границу устойчивости водного раствора, в результате чего наркотическое вещество – морфий – выпадает в осадок. Точно так же, возможно, что потенциал действия и волна нервного возбуждения есть не только распространяющийся по аксону ток короткого замыкания, но и кратковременный (в течение нескольких миллисекунд) фазовый переход в тонком поверхностном слое раздела между мембраной и межклеточным раствором. В этом случае остановка сигнальной волны может осуществляться как через блокирование потоков ионов через мембрану, так и нарушением условий возникновения фазового перехода. Можно предположить, что такие вещества как тетродотоксин, присоединяясь к мембране, настолько сильно смещают константы равновесия, что имеющихся изменений в концентрации натрия может оказаться недостаточно для достижения фазового перехода расслоения.

Таким образом, фазовые переходы в растворах, сопровождаемые перестройкой структуры воды в тонких слоях на поверхности биологических молекул, могут объяснить некоторые странные эффекты конкурентного ингибирования и специфического субстрат-рецепторного взаимодействия при токсическом и наркотическом действии растворимых в воде веществ.

Уникальный яд «убийцы убийц» может лечь в основу лекарственных препаратов

За миллионы лет эволюции яды животных, содержащие разнообразные пептиды, приобрели потрясающую способность вывести из строя как добычу, так и потенциально опасных хищников. Такое сильнодействующее оружие заинтересовало немало исследователей. И, как ни удивительно, было открыто, что некоторые из совершенных природных орудий убийства имеют потенциал в медицине, например яд чёрной мамбы или паука-птицееда.

Героем нового исследования, проводимого специалистами из Австралии, Китая, Сингапура и США под руководством Брайана Фрая (Bryan Fry) из Университета Квинсленда (Австралия), стала одна из самых красивых и опасных рептилий Юго-восточной Азии – двухполосая желёзистая змея (Calliophis bivirgatus

), которая в дословном переводе с английского носит название «малайская синяя коралловая змея» (blue Malayan coral snake).

Её тёмно-синее, почти чёрное тело с неоново красной головой и хвостом украшено полосами насыщенного голубого цвета. Нижняя сторона тела змеи также окрашена в красный цвет. Одна из удивительных особенностей этой рептилии в том, что при относительно небольшом размере (её длина составляет от 1 до 1,4 метра) она имеет самые крупные ядовитые железы в мире, и простираются они более чем на четверть длины тела.

Излюбленная пища двухполосой желёзистой змеи – это её ядовитые собратья, например, молодые королевские кобры. Именно поэтому учёные и прозвали её «убийцей убийц», хотя нельзя сказать, что она единственная, кто придерживается такой опасной, во всех смыслах, диеты.

Несмотря на то, что C. bivirgatus

известна довольно давно, её яд оставался долгое время мало изученным. Новая работа, результаты которой опубликованы в издании Toxins, раскрыла его удивительные свойства.

В художественных фильмах любят показать, как человек умирает от укуса ядовитой змеи, причём зачастую практически мгновенно. Но это довольно далеко от истины. Для того чтобы убить грызуна, кобре действительно хватит нескольких минут, но чтобы яд привёл к летальным последствиям у человека, потребуется до нескольких часов.

Большинство нейротоксических змеиных ядов вызывает у жертвы вялый паралич, то есть происходит падение мышечного тонуса. Но яд двухполосой желёзистой змеи провоцирует спастический (центральный) паралич, при котором атрофия мыщц отсутствует и наблюдается усиление рефлексов: гипертрофия.

Сразу после укуса жертва замирает на месте и не может пошевелиться. Происходит это из-за того, что главное действующее вещество яда – токсин δ-elapitoxin-Cb1a – провоцирует открытие определённого типа натриевых каналов нейронов и не даёт их закрывать, что приводит к возбуждению нервных клеток и полному параличу.

В пресс-релизе исследования авторы отмечают, что подобная схема действия яда характерна также для хищных брюхоногих моллюсков конусов. При всей своей медлительности они умудряются питаться даже рыбой, парализуя её буквально «на лету», а точнее, «на плаву».

Важным выводом из исследования стало то, что яд двухполосой желёзистой змеи может быть полезным для человека. На его основе в будущем может быть создано новое болеутоляющее средство, поскольку те же самые натриевые каналы, работу которых блокирует токсин, участвуют и в передаче болевых ощущений.

Стоит отметить, что возглавивший работу доктор Фрай является специалистом по ядам животных мирового уровня. Одним из его многочисленных достижений стало открытие того, что железы неядовитых змей и других рептилий производят небольшое количество токсинов, несмотря на то, что эти животные не используют их для убийства добычи.